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Apr 28, 2023

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Scientific Reports volume 12,

Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 17209 (2022) Citare questo articolo

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Miliardi di cellule muoiono ogni giorno nel corpo e le particelle di cromatina libera da cellule (cfChP) che vengono rilasciate da esse entrano nei compartimenti extracellulari del corpo, compresa la circolazione. È noto che i cfChP entrano facilmente nelle cellule sane per danneggiarne il DNA e attivare percorsi apoptotici e infiammatori. Abbiamo ipotizzato che l'assalto permanente alle cellule sane da parte dei cfChP sia la causa sottostante dell'invecchiamento e che l'invecchiamento potrebbe essere ritardato disattivando i cfChP extracellulari. Quest'ultimo può essere influenzato dai radicali dell'ossigeno che si generano mescolando i nutraceutici resveratrolo e rame (R–Cu). Il presente studio ha indagato se la somministrazione prolungata di R-Cu possa ritardare i segni biologici dell'invecchiamento. I topi C57Bl/6 sono stati divisi in 3 gruppi uguali; un gruppo è stato sacrificato all'età di 3 mesi e fungeva da giovane gruppo di controllo. Ai restanti topi è stato permesso di invecchiare e all'età di 10 mesi al gruppo sperimentale di invecchiamento è stato somministrato R-Cu mediante sonda orale due volte al giorno per ulteriori 12 mesi alla dose di 1 mg/kg di R e 0,1 μg/kg di Cu. Al gruppo di controllo invecchiato è stata somministrata acqua mediante sonda orale due volte al giorno per 12 mesi. Gli animali di entrambi i gruppi sono stati sacrificati all'età di 22 mesi. Il trattamento con R-Cu ha portato alla riduzione di numerosi segni biologici dell'invecchiamento nelle cellule cerebrali che includevano l'attrito dei telomeri, la deposizione di amiloide, il danno al DNA, l'apoptosi, l'infiammazione, la senescenza, l'aneuploidia e la disfunzione mitocondriale. Il trattamento con R–Cu ha portato anche a una significativa riduzione dei livelli ematici di glucosio, colesterolo e proteina C-reattiva. Questi risultati suggeriscono che i cfChP possono agire come istigatori globali dell’invecchiamento e della neurodegenerazione e che l’uso terapeutico di R–Cu può aiutare a rendere l’invecchiamento sano un obiettivo raggiungibile.

Con il progressivo aumento della longevità, la razza umana si trova ad affrontare un parallelo aumento dei disturbi degenerativi legati all’invecchiamento che possono compromettere gravemente la qualità della vita. Si prevede che, a livello globale, il numero di persone di età pari o superiore a 60 anni crescerà del 38%, da 1 miliardo a 1,4 miliardi, superando quello dei giovani nei prossimi dieci anni1. L’Assemblea Generale delle Nazioni Unite ha dichiarato il periodo 2021-2030 come il Decennio dell’invecchiamento in buona salute, con l’obiettivo finale di trovare interventi terapeutici che ritarderanno contemporaneamente le numerose condizioni associate all’invecchiamento1,2. Si sostiene che l’invecchiamento in buona salute dovrebbe essere considerato la medicina preventiva definitiva3. L'invecchiamento è caratterizzato da una miriade di processi patologici che portano al graduale deterioramento della struttura e della funzione di tutte le cellule e dei tessuti del corpo4 ed è associato a una moltitudine di disturbi degenerativi come il morbo di Alzheimer5, le malattie cardiovascolari6, il diabete7 e il cancro8. Sebbene siano state avanzate numerose teorie sull’invecchiamento9,10, nessuna è in grado di spiegare in modo esaustivo i numerosi cambiamenti che accompagnano questo processo multidimensionale.

Il danno al DNA e l'infiammazione cronica sono due caratteristiche fondamentali dell'invecchiamento11,12. In questo contesto, abbiamo riportato che le particelle di cromatina libere (cfChP) che vengono rilasciate dai miliardi di cellule che muoiono ogni giorno nel corpo ed entrano nei compartimenti extracellulari del corpo, possono essere facilmente internalizzate dalle cellule sane in cui provocano rotture del dsDNA, attivano percorsi apoptotici e inducono citochine infiammatorie13,14. Ciò ci ha portato a ipotizzare che l'assalto ripetuto per tutta la vita alle cellule sane da parte dei cfChP possa essere la causa sottostante dell'invecchiamento15,16. Il nostro gruppo ha isolato e caratterizzato con successo cfChP dal siero umano, che all'esame EM ha rivelato un'ampia eterogeneità dimensionale compresa tra ~ 10 e ~ 1000 nm13. Abbiamo anche riportato che i livelli ematici di cfChP aumentano con l'età17.

I nostri studi preclinici hanno portato all'identificazione di una nuova combinazione pro-ossidante dei nutraceutici resveratrolo (R) e rame (Cu) che disattiva i cfChP attraverso i radicali dell'ossigeno18,19,20. R è un noto antiossidante che è stato ampiamente studiato per i suoi benefici per la salute21. Tuttavia, e sorprendentemente, agisce come pro-ossidante in presenza di Cu, che è anche un nutraceutico ampiamente studiato22. Fukuhara et al.23 furono i primi a riferire che i radicali dell'ossigeno vengono generati quando R e Cu vengono mescolati. Hanno dimostrato che R agisce come catalizzatore per ridurre Cu (II) a Cu (I) con conseguente generazione di radicali dell'ossigeno che scindono il plasmide pBR322 DNA24. Abbiamo esteso questi risultati per dimostrare che una combinazione di R e Cu può degradare il DNA genomico e l'RNA25 e può disattivare i cfChP in vivo degradando la loro componente di DNA18,19,20,25. Abbiamo inoltre osservato che, paradossalmente, l'attività di degradazione del DNA di R–Cu aumenta man mano che la concentrazione molare di Cu viene gradualmente ridotta rispetto a R25. Sulla base di questo risultato, nel presente studio, abbiamo mantenuto il rapporto molare R:Cu a 1:10–4.