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Jun 27, 2023

Sintesi dell'estere feniletilico dell'acido salicilico (SAPE) e sua implicazione nei ruoli immunomodulatori e antitumorali

Scientific Reports volume 12,

Rapporti scientifici volume 12, numero articolo: 8735 (2022) Citare questo articolo

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L'estere feniletilico dell'acido salicilico (SAPE) è stato sintetizzato mediante esterificazione selettiva catalizzata da Zn (OTf) 2 dell'acido salicilico e dell'alcol feniletilico e studiato per il suo ruolo come agente immunomodulatore e antitumorale. La bassa tossicità e le proprietà fisiche favorevoli, di tipo Lipinski e di solubilità sono state chiarite dagli studi ADME-tox. L'aggancio molecolare di SAPE contro COX-2 ha rivelato MolDockscore, punteggio di riclassificazione, energia di interazione, energia di posa interna e legame idrogeno favorevoli rispetto a ibuprofene e indometacina. Durante la simulazione MD da 20 ns è stato notato un RMSD medio di ~ 0,13 nm per il complesso ancorato con condizioni di equilibrio dinamico stabile. Un basso gap di banda che prevedeva una forte affinità di legame nel sito attivo dell'enzima è stato ulteriormente previsto dall'analisi DFT. L'estere ha causato una riduzione della percentuale di emolisi degli eritrociti e si è dimostrato non citotossico contro i linfociti umani, le cellule CaCo-2 e HepG-2 mediante il test MTT. Inoltre, la sua efficacia in vitro nell'inibire l'enzima COX-2 sia sotto le cellule intestinali stimolate da LPS e test di sequestro diretto si sono rivelati superiori rispetto all'acido salicilico e all'indometacina. L'attività antitumorale di SAPE è stata testata sulla linea cellulare del cancro al seno MCF-7 e la potenziale efficacia è stata dimostrata in termini di ridotta vitalità cellulare. L'analisi di citometria a flusso ha mostrato l'arresto del ciclo cellulare nelle fasi G1/G0 e S, durante le quali è stata osservata l'induzione della formazione di vescicole autofagiche e la diminuzione del potenziale della membrana mitocondriale a causa dell'aumentata produzione di ROS. Inoltre, in queste fasi è stata osservata anche l'insorgenza dell'apoptosi insieme al danno al DNA. Il pretrattamento con SAPE nei ratti Wistar indotti dalla colite ha mostrato un basso indice di attività della malattia e una riduzione dell'entità della distruzione del tessuto intestinale e della perossidazione lipidica. È stato notato un marcato aumento degli enzimi antiossidanti, vale a dire catalasi, GGT e GST, e una diminuzione delle citochine proinfiammatorie IL-6 e TNF-α negli estratti di tessuto intestinale dei gruppi trattati. I risultati di questo studio hanno sufficiente credibilità per sostenere che l’estere sintetizzato (SAPE) sia considerato un composto antiossidante e antinfiammatorio con potenziale terapeutico per la gestione efficace del cancro.

Gli esteri fenolici sono parzialmente solubili in acqua e presentano proprietà antiossidanti e si trovano in abbondanza nei prodotti naturali1. Possiedono una varietà di attività farmacologiche come effetti antinfiammatori, antiossidanti, immunomodulatori e antitumorali, ad esempio l'estere fenetilestere dell'acido caffeico (CAPE), un componente attivo fenolico della propoli delle api mellifere2. Questi composti non sono strutturalmente sofisticati; tuttavia, la loro sintesi è tipicamente complicata a causa dell'onere di gruppi protettivi per una migliore chemoselettività, o dell'uso di condizioni difficili o dell'uso eccessivo di uno dei reagenti3,4. Le rese di esterificazione sono legate alla distribuzione elettronica degli acidi fenolici che influenzano la reattività della funzione carbossilica e anche la lunghezza della catena di carbonio degli alcoli1. L'esterificazione della funzione dell'acido carbossilico ha evidenziato attività antinfiammatorie più elevate con un effetto ulcerogeno ridotto rispetto ai composti standard5. Inoltre, l'esterificazione dell'acido acetilsalicilico, dell'acido salicilico, dell'acido flufenamico, della tolmetina e di vari altri acidi antinfiammatori non steroidei determinano la produzione di esteri metilici con una minore attività ulcerogena gastrica6.

L'acido salicilico è un composto fenolico farmacologicamente attivo e si trova in varie piante. La sua modalità d'azione comprende l'inibizione della sintesi delle prostaglandine e la soppressione della trascrizione dei geni per la cicloossigenasi7. Vengono segnalate malattie vascolari cerebrali anti-cardio e attività antitumorali dell'acido salicilico8. L'acido acetilsalicilico, un derivato dell'acido salicilico, è uno dei farmaci antinfiammatori più utilizzati al mondo e induce attività antitumorale57. Rigas e Kozoni10 hanno sintetizzato un nuovo derivato fenilestere dell'aspirina e questo composto ha inibito la crescita delle cellule di adenocarcinoma del colon umano (HT-29) attraverso una combinazione di effetti antiproliferativi e proapoptotici. Çalışkan et al.11 hanno anche sintetizzato una serie di nuovi derivati ​​dell'acido 1-benzil-5(3)-p-tolil-1H-pirazolo-3(5)-carbossilico e hanno scoperto che alcuni di questi composti mostravano attività analgesiche e antinfiammatorie . Recentemente, Liu et al.12 hanno sintetizzato un nuovo derivato mediante la reazione dell'acido salicilico con l'α-aminofosfonato e hanno dimostrato che il derivato dell'acido salicilico sintetizzato aveva attività inibitoria contro le linee cellulari del cancro del fegato e della cervice.